Tdm1: Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive metastatic breast cancer: latest evidence and clinical potential

Modular Drills • TOP DRILL™ Series

• Collaboration Space

• Speed and Feed Calculator

• Find a Distributor

Welcome

Please confirm your preferences

Update Preferences

Language

Unit of Measure

MetricInch

Search

Предложения по продукции

Product Family suggestions

{{/each}}
{{#if this. showMore}}

{{/if}}

Back to Solution

Editing Solution

Adding Solution

Solution Name: {{SolutionName}}

EXIT SEARCH

Back to Solution

• Продукция
• /
• TDM1 • Inserts • UP
• /
• TOP DRILL M1™ • Inserts • UP

Загрузка чертежей САПР

SDS

TDM1 • Inserts • UP

Метрическая система

Дюймовая система

SAP Material Number	3849220
ISO Catalog Number	TDM2010UPM
ANSI Catalog Number	TDM2010UPM
Grade	WU25PD
[D1] Drill Diameter	20. 1000 mm
[D1] Drill Diameter	.7913 in
[SSC] Insert Seat Size	W29

Посмотреть все варианты продукции

Использование и область применения

• Drilling
• Drilling — Through Coolant
• Tool Dimensions: 2flute/2margin/coolant
• Drilling: Inclined Exit

Обрабатываемый материал

P
Steel

K
Cast Iron

• Совместимые детали
• Сплавы
• Tolerance

Сплавы

• Composition: With a multilayered PVD TiN-TiAlN coating and a high-quality, sub-micron, carbide substrate, this grade gives a high level of wear resistance at medium to high cutting speeds.
  Application: First choice for high reliability in all materials. This grade should be used at medium to high speeds and feeds. It is a general-purpose grade that performs very well for alloyed and high-alloy steel and cast iron, but can also be used with excellent performance in all other material groups.

  P
  Steel

  K
  Cast Iron

Calowe
tolerancja
Typ płytki	TDMX…. PK

Need Help?

• Contact Us

• Track Order

• Returns & Cancellations

• Safety Data Sheets

Popular Categories

• O. D. and I.D. Turning

• Modular Drills

• Solid Carbide Drills

• High-Performance Solid Carbide End Mills

• 0º/90º Shoulder Mills

• Indexable Milling

• Solid End Milling

• Grooving and Cut-Off

• Indexable Drilling

About Us

• About WIDIA

• Careers

• History

• Corporate News

• Join Our Mailing List

• 2023

  Terms & Conditions of Use

• Data Privacy Policy

• Sitemap

WIDIA Product Group

Please adjust the following properties from

Номер по каталогу ISO

Номер по каталогу ANSI

to find similar products.

Совместимость решений

Вы собираетесь создать дубликат .
Хотите продолжить?

Вы собираетесь удалить
Хотите продолжить?

Как вы хотите переименовать ?

Фамилия

Введите действительное имя

Введите имя дубликата

Введите имя дубликата

Введите действительное имя

Вы собираетесь добавить на страницу «Мои решения». Хотите продолжить?

Create Name

Введите действительное имя

Отправить копию

Кому:

Введите действительный адрес электронной почты

Решение Фамилия:

Введите действительное имя

{{/each}}

Найдены следующие чертежи САПР

Выберите файлы, которые вы ищете, и загрузите их одновременно

Вы должны войти в систему, чтобы увидеть информацию на панели мониторинга

Session expired due to inactivity, please login again

Товары (), которые вы пытались добавить в корзину, недоступны,

обратитесь в центр обслуживания клиентов.

товар(-ы) успешно добавлен(-ы) в корзину

Показать корзину

DOWNLOAD TYPE:

PDF
Excel

Include Notes

Thank you for your registration, pending approval & completion of the registration, your access is currently limited. Full utilization of product search capabilities & collaboration space is available and will remain. Please allow 2 business days for registration completion.

You are about to leave the Solution building process.

Are you sure you want to leave?

Корзина

Всего: {{subTotal.formattedValue}}

Позиция

Количество

Стоимость

Итого

{{#each entries}}

{{product.name}}

Номер изделия{{product.code}}

{{basePrice.formattedValue}} /{{#ifpkg packageQty}}упаковка {{else}}каждый {{/ifpkg}}

Номер по каталогу{{product. catalogISO}}

Количество: {{quantity}}

{{quantity}}

{{basePrice.formattedValue}} /{{#ifpkg packageQty}}упаковка {{else}}каждый {{/ifpkg}}

{{totalPrice.formattedValue}}

{{else}}

Ваша корзина пуста, Продолжить покупки

{{/each}}

Применение T-DM1 (Кадсила) при метастатическом HER2-позитивном раке молочной железы uMEDp

На клиническом примере рассмотрена эффективность трастузумаба эмтанзина во второй линии терапии у пациентки с метастатическим HER2-позитивным раком молочной железы. В отличие от стандартной комбинации лапатиниба и капецитабина терапия трастузумабом эмтанзином редко сопровождается нежелательными явлениями 3–4-й степени, хорошо переносится, увеличивает время до прогрессирования. Применение трастузумаба эмтанзина в третьей линии позволяет увеличить медиану общей выживаемости.  

Введение

Среди злокачественных новообразований рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему удерживает ведущие позиции как в России, так и за рубежом. В 2016 г. в общей структуре онкологической заболеваемости в Российской Федерации РМЖ занимал второе место после рака кожи (11,5 и 12,5% соответственно). На долю меланомы приходилось 14,2% [1]. РМЖ считается ведущей онкологической патологией (21,0%) у женского населения РФ [1]. В России в 2017 г. с впервые установленным диагнозом РМЖ поставлено на учет 64 798 пациенток, из них 9330 – в Сибирском федеральном округе, 1235 – в Иркутской области [2]. При этом примерно в 30% случаев имела место III или IV стадия заболевания [2]. Кроме того, достаточно высоким остается показатель смертности от РМЖ – 14,61% [2].

К основным факторам неблагоприятного прогноза при метастатическом РМЖ относится избыточная экспрессия рецептора HER2 – трансмембранного рецептора с активностью тирозинкиназы, что является результатом амплификации гена HER2 в 17-й хромосоме [3].

Больные HER2-позитивным метастатическим РМЖ (мРМЖ) должны получать таргетную анти-HER2-терапию в сочетании с химио- или гормонотерапией [4]. В отсутствие специфического лечения медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) составляет 4,6 и 20,3 месяца соответственно.

Трастузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором HER2 на поверхности опухолевых клеток. Добавление трастузумаба к химиотерапии первой линии увеличивает ВБП и ОВ до 7,4 и 25,1 месяца соответственно [5]. При первом прогрессировании на фоне терапии трастузумабом необходима смена химиотерапии или гормонотерапии, причем терапия трастузумабом может быть продолжена [4].

Для лечения мРМЖ, резистентного к трастузумабу, обычно назначают комбинацию лапатиниба и капецитабина [4, 6]. В рандомизированном исследовании III фазы EGF100151 сравнивали эффективность комбинации лапатиниба и капецитабина с эффективностью монотерапии трастузумабом в первой линии после адъювантной терапии трастузумабом. Именно комбинация лапатиниба и капецитабина позволила достичь статистически значимой разницы в отношении как ВБП (24,4 против 18,6 недели), так и ОВ (71,4 против 56,6 недели) [7]. В то же время медиана общего ответа достоверно не различалась в обеих группах (77,1 против 80,9 недели) [7].

Кроме того, пациентам с распространенным HER2-позитивным мРМЖ при прогрессировании заболевания во время или в течение шести месяцев после завершения терапии с использованием трастузумаба и препаратов из группы таксанов (последовательно или в комбинации) назначают препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин, T-DM1) в монорежиме 3,6 мг/кг внутривенно каждый 21 день [4].

Кадсила (Т-DM1) – принципиально новый препарат для лечения HER2-позитивного РМЖ. В состав препарата входят трастузумаб и цитотоксический агент эмтанзин, стабилизирующий микротрубочки и способный ингибировать деление клеток и индуцировать их гибель [8]. Механизм действия T-DM1 заключается в следующем. Препарат достигает HER2-позитивной опухолевой клетки-мишени и специфически связывается с HER2-рецептором. Цитотоксический агент высвобождается внутрь опухолевой клетки, избавляя неопухолевые клетки от повреждений [9].

В крупном международном рандомизированном открытом исследовании III фазы EMILIA (2013 г.) сравнивали эффективность трастузумаба эмтанзина в режиме монотерапии и комбинации лапатиниба и капецитабина во второй линии анти-HER2-терапии. Результаты исследования послужили основанием для регистрации в России 31 октября 2014 г. препарата трастузумаб эмтанзин во второй линии распространенного HER2-позитивного РМЖ [10] под названием Кадсила® (Kadcyla®) [4]. Препарат включен в практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного РМЖ.

Клинический случай

Пациентка Е. 1982 года рождения обратилась в Иркутский областной онкологический диспансер 17 апреля 2013 г. На основании проведенного обследования установлен диагноз рака левой молочной железы – Т1N3М0, стадия IIIc. Цитологически подтверждено метастатическое поражение подмышечных узлов слева и подключичного лимфатического узла справа. При иммуногистохимическом исследовании опухоли левой молочной железы на парафиновых срезах выявлено отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона и эстрогена. Реакция антител с рецепторами HER2/neu 2+. Методом FISH (fluorescence in situ hybridization, флуоресцентная гибридизация in situ) выявлена амплификации гена HER2. Проведено комплексное лечение:

• первый этап: восемь циклов монохимиотерапии доцетакселом 75 мг/м²;
• второй этап: лучевая терапия классическим фракционированием СОД 46 Гр;
• третий этап: радикальная маст­эктомия по Маддену слева. Морфологически подтверждена инвазивная протоковая карцинома с множественными опухолевыми эмболами. Лечебный патоморфоз 1-й степени;
• четвертый этап: еще четыре цикла адъювантной химиотерапии, затем последовательно таргетная терапия Герцептином, четыре введения.

Комплексное лечение завершено 25 августа 2014 г. В марте 2015 г. в толще левой грудной мышцы – рецидивный рост, метастатическое поражение подмышечных лимфоузлов справа. Проведена терапия трастузумабом в комбинации с препаратом из группы таксанов. Лечение сопровождалось гематологической токсичностью 4-й степени. В результате достигнут полный ответ. На протяжении 19 месяцев пациентка получала поддерживающую терапию Герцептином в монорежиме. На фоне лечения появился очаг в нижней доле правого легкого, увеличился подключичный лимфоузел справа. Выполнена эксцизионная биопсия подключичного лимфоузла. При иммуногистохимическом исследовании на парафиновых срезах обнаружена рецептор-негативная инвазивная опухоль молочной железы: прогестерон – 0 баллов, эстроген – 0 баллов с положительным статусом по HER2/neu 3. Индекс пролиферации Ki-67 до 90%.

На консилиуме врачей Иркутского областного онкологического диспансера принято решение о назначении пациентке препарата Кадсила (трастузумаб эмтанзин) во второй линии терапии в дозе 3,6 мг/кг внутривенно один раз в 21 день. На текущий момент проведено 24 цикла терапии препаратом Кадсила, достигнут полный ответ. Пациентка ведет активный образ жизни. Нежелательных явлений, связанных с терапией, не зарегистрировано. Планируется продолжение терапии препаратом Кадсила до прогрессирования.

Обсуждение

Внедрение в клиническую практику анти-HER2-терапии позволило значительно улучшить результаты лечения прогностически неблагоприятной группы больных РМЖ с гипер­экспрессией рецептора HER2 на поверхности опухолевых клеток [3].

Определение экспрессии HER2/neu на поверхности опухолевой клетки является обязательным в повседневной клинической практике и позволяет идентифицировать больных, нуждающихся в анти-HER2-терапии [3].

Назначение трастузумаба в адъювантной терапии позволило пациентке Е. прожить семь месяцев без прогрессирования заболевания. В целом это соответствует данным ряда рандомизированных исследований Герцептина, таких как HERA [5].

В первой линии терапии пациентке назначили комбинацию трастузумаба и препарата из группы таксанов, согласно практическим рекомендациям по лекарственному лечению инвазивного РМЖ [4]. Достигнутый полный ответ сохранялся в течение 19 месяцев. Однако лечение сопровождалось гематологической и эметогенной токсичностью 3–4-й степени, что требовало пролонгирования госпитализации, проведения длительной и дорогостоящей терапии.

Прогрессирование заболевания на фоне терапии трастузумабом является показанием для назначения анти-HER2-терапии второй линии. Поскольку полное выздоровление при метастатическом РМЖ невозможно, основная задача терапии – сохранить качество жизни пациента [11]. В данном случае предпочтительным оказалось назначение трастузумаба эмтанзина. Уникальный механизм действия T-DM1 обусловлен эффектом обоих компонентов. DM1 действует аналогично винкоалкалоидам, но токсичнее их в 100 раз [12]. Трастузумаб, связываясь с субдоменом IV HER2-рецептора, маркирует опухолевую клетку для распознавания естественными лимфоцитами-киллерами. Кроме того, трастузумаб нарушает работу сигнал-трансдукторных систем внутри клетки, что приводит к прекращению роста клетки и апоптозу [12].

В крупном международном рандомизированном открытом исследовании III фазы (EMILIA, 2013 г.) сравнивали эффективность трастузумаба эмтанзина в режиме монотерапии и комбинации лапатиниба и капецитабина во второй линии анти-HER2-терапии. Результаты исследования подтвердили эффективность трастузумаба эмтанзина. Выявлено статистически достоверное различие медианы ОВ и медианы ВБП в группе монотерапии T-DM1. В группе монотерапии трастузумабом эмтанзином медианы ВБП и ОВ достигли 9,6 и 30,9 месяца соответственно. В группе комбинации лапатиниба и капецитабина аналогичные показатели составили 6,4 и 25,1 месяца [10]. При этом частота нежелательных явлений 3–4-й степени, требовавших коррекции доз препаратов, была достоверно ниже в группе T-DM1 [10].

Благодаря избирательному действию T-DM1 на опухолевые клетки частота нежелательных явлений 3–4-й степени значительно меньше, чем при использовании других препаратов [13].

В крупном рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (Th4RESA, 2014 г. ) сравнивали эффективность терапии препаратом Кадсила в монорежиме и терапии по выбору лечащего врача у пациенток с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, ранее получавших лечение как Герцептином, так и лапатинибом [13]. Медиана ВБП составила 6,2 месяца в группе препарата Кадсила и 3,3 месяца в группе терапии по выбору лечащего врача [13]. Пациенткам группы терапии по выбору лечащего врача при прогрессировании заболевания также назначался препарат Кадсила в монорежиме, что позволило увеличить ОВ в обеих группах [13].

Следовательно, T-DM1 подходит для применения не только во второй, но также в третьей и последующих линиях терапии.

Заключение

В рассмотренном клиническом случае препарат Кадсила продемонстрировал эффективность во второй линии терапии метастатического HER2-позитивного РМЖ, прогрессирующего на фоне терапии трастузумабом. Продолжительность жизни пациентки с момента прогрессирования заболевания составила 20 месяцев. Признаки прогрессирования не обнаружены. При этом отсутствие тяжелых нежелательных явлений позволяет больной вести привычный образ жизни, сохранять социальный статус, продолжать терапию.

KADCYLA® (адо-трастузумаб эмтанзин) при раке молочной железы HER2+

KADCYLA может играть роль в лечении раннего рака молочной железы HER2+ или метастатического рака молочной железы HER2+.

Узнайте о KADCYLA при раннем раке молочной железы

Узнайте о KADCYLA при метастатическом раке молочной железы

KADCYLA может играть определенную роль в лечении раннего рака молочной железы HER2+ или метастатического рака молочной железы HER2+.

Узнайте о KADCYLA при раннем раке молочной железы

Узнайте о KADCYLA при метастатическом раке молочной железы

Ранний рак молочной железы

KADCYLA — это лекарство, отпускаемое по рецепту, используемое в качестве адъювантного (после операции) лечения HER2-положительного раннего рака молочной железы, когда пациентка принимала неоадъювантное (до операции) лечение, включающее таксан и трастузумаб (Герцептин ^® ) и в ткани, удаленной во время операции, остается рак.

Пациенты отбираются для терапии на основании утвержденного FDA теста на KADCYLA.

Метастатический рак молочной железы. таксан. Предшествующее лечение могло быть связано с первоначальным лечением рака молочной железы или с лечением рака, который распространился на другие части тела.

Пациенты отбираются для терапии на основании утвержденного FDA теста на KADCYLA.

Проблемы с печенью

• KADCYLA может вызвать серьезные проблемы с печенью, которые могут быть опасными для жизни. Симптомы проблем с печенью могут включать рвоту, тошноту, расстройство пищевого поведения (анорексию), пожелтение кожи (желтуху), боль в животе, потемнение мочи или зуд

Проблемы с сердцем

• KADCYLA может вызывать проблемы с сердцем, в том числе бессимптомные (такие как снижение функции сердца) и симптомы с симптомами (такие как застойная сердечная недостаточность). Симптомы могут включать отек лодыжек или ног, одышку, кашель, быстрое увеличение веса более чем на 5 фунтов за 24 часа, головокружение или потерю сознания или нерегулярное сердцебиение

Беременность

• Прием КАДЦИЛА во время беременности может привести к смерти нерожденного ребенка и врожденным дефектам. Во время приема KADCYLA и в течение 7 месяцев после последней дозы KADCYLA

следует использовать противозачаточные средства.

• Если вы считаете, что можете быть беременны, вам следует немедленно связаться со своим лечащим врачом
• Если вы подверглись воздействию KADCYLA во время беременности или если вы забеременели в течение 7 месяцев после приема последней дозы KADCYLA, вам рекомендуется сообщить о воздействии KADCYLA на Genentech, позвонив по телефону 1-888-835-2555 9.0043
• Если вы пациент мужского пола, партнерша которого может забеременеть, следует использовать противозачаточные средства во время лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы KADCYLA
• Вы не должны кормить грудью во время лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы KADCYLA

Немедленно обратитесь к врачу, если вы испытываете симптомы, связанные с этими побочными эффектами.

Каковы дополнительные возможные серьезные побочные эффекты KADCYLA?

Проблемы с легкими

• KADCYLA может вызвать проблемы с легкими, включая воспаление легочной ткани, которое может быть опасным для жизни. Признаки проблем с легкими могут включать затрудненное дыхание, кашель, усталость и жидкость в легких

Серьезное кровотечение

• KADCYLA может вызвать опасное для жизни кровотечение. Прием KADCYLA с другими лекарствами, используемыми для разжижения крови (антитромбоцитарные препараты) или предотвращения образования тромбов (антикоагулянты), может увеличить риск кровотечения. Ваш врач должен обеспечить дополнительное наблюдение, если вы принимаете один из этих других препаратов во время приема KADCYLA. Даже когда препараты для разжижения крови не принимаются, при приеме KADCYLA 9 может возникнуть опасное для жизни кровотечение.0043

Низкий уровень тромбоцитов

• Низкий уровень тромбоцитов может наблюдаться во время лечения препаратом Кадсила. Тромбоциты помогают крови сворачиваться. Признаки низкого уровня тромбоцитов могут включать легкие кровоподтеки, кровотечения и длительные кровотечения из порезов. В легких случаях симптомы могут отсутствовать

Повреждение нерва

• Симптомы могут включать онемение и покалывание, жжение или острую боль, чувствительность к прикосновению, нарушение координации, мышечную слабость или потерю мышечной функции. Ваш врач будет следить за симптомами повреждения нерва

Кожные реакции вокруг места введения

• KADCYLA может вытекать из вены или иглы и вызывать такие реакции, как покраснение, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте введения. Если это произойдет, скорее всего, это произойдет в течение 24 часов после инфузии

Каковы наиболее распространенные побочные эффекты KADCYLA?

Наиболее распространенными побочными эффектами у людей, принимающих KADCYLA при раннем раке молочной железы, являются:

• Усталость
• Тошнота
• Проблемы с печенью
• Боль, поражающая кости, мышцы, связки и сухожилия
• Кровотечение
• Низкое количество тромбоцитов
• Головная боль
• Слабость, онемение и боль в руках и ногах
• Боль в суставах

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдаемые у людей, принимающих KADCYLA для лечения метастатического рака молочной железы:

• Усталость
• Тошнота
• Боль, поражающая кости, мышцы, связки и сухожилия
• Кровотечение
• Низкое количество тромбоцитов
• Головная боль
• Проблемы с печенью
• Запор
• Носовые кровотечения

Вам рекомендуется сообщать о побочных эффектах в Genentech и FDA. Вы можете связаться с Genentech, позвонив по телефону 1-888-835-2555 . Вы можете связаться с FDA, посетив www.fda.gov/medwatch или позвонив по номеру 9.0017 1-800-FDA-1088 .

Поговорите со специалистом в области здравоохранения для получения дополнительной информации о преимуществах и рисках KADCYLA.

Пожалуйста, ознакомьтесь с полной информацией о назначении, чтобы получить важную информацию о безопасности, включая наиболее серьезные побочные эффекты.

Если вы не можете позволить себе лекарства, посетите сайт genentech-access.com/patient для получения информации о финансовой помощи.

АКТИВНОСТЬ ТРАСТУЗУМАБ-ЭМТАНСИНА (TDM1) ПРИ HER2-ПОЗИТИВНОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С МЕТАСТАЗАМИ В МОЗГ: СЛУЧАЙ СЕРИИ

• Список журналов
• Рукописи авторов HHS
• PMC4840897

Являясь библиотекой, NLM предоставляет доступ к научной литературе. Включение в базу данных NLM не означает одобрения или согласия с
содержание NLM или Национальных институтов здравоохранения.

Узнайте больше о нашем отказе от ответственности.

Община лечения рака. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017 1 января. 2016; 7: 43–46.

doi: 10.1016/j.ctrc.2016.03.005

PMCID: PMC4840897

NIHMSID: NIHMS777375

PMID: 27114020

3 90 22, ^{2, 3} , ^{3, 4} , ^{3, 4, 5} и ^{3, 6, *}

Информация об авторе Информация об авторских правах и лицензии Отказ от ответственности выживание. Несмотря на растущую популяцию пациентов, не существует консенсуса в отношении лечения HER2-положительного BCBM. Лапатиниб, единственный проницаемый для головного мозга таргетный агент для лечения HER2-положительного рака, продемонстрировал ограниченную частоту внутричерепного ответа и незначительное улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) у HER-2-положительных пациентов. Считается, что ограничения по размеру предотвращают проникновение более крупных моноклональных антител, таких как пертузумаб и трастузумаб, через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Тем не менее, новые данные показывают, что ГЭБ нарушается в условиях метастазов, что позволяет улучшить пенетрантность этих более крупных целевых агентов. Нарушенный ГЭБ может способствовать прохождению адо-трастузумаба эмтанзина (TDM1), хотя в настоящее время известно мало клинической информации о его активности у пациентов с BCBM.

Ключевые слова: Рак молочной железы, метастазы в головной мозг, T-DM1, Кадсила, адотрастузумаб, эмтанзин

Метастазы в головной мозг становятся все более распространенной проблемой среди пациентов с HER2-положительным распространенным раком молочной железы [1]. Исторически исследования показывают, что частота внутричерепного рецидива составляет примерно 30% среди пациентов с распространенным HER2-положительным раком молочной железы [2]. В настоящее время стандартом лечения пациентов с Her2-положительным раком молочной железы с метастазами в головной мозг является лучевая терапия с нейрохирургической резекцией или без нее [3]. Лучевая терапия всего головного мозга обычно рекомендуется пациентам с множественными метастазами в головной мозг, тогда как сфокусированная стереотаксическая лучевая терапия рекомендуется пациентам с 4 или менее метастазами в головной мозг. Нейрохирургия предназначена для пациентов с одиночными метастазами в головной мозг, когда диагноз неясен или когда внутричерепное поражение оказывает значительное объемное воздействие на соседний нормальный мозг.

Ландшафт системной терапии для лечения распространенного HER2-положительного рака молочной железы быстро развивается. В настоящее время комбинированная схема таксана, пертузумаба и трастузумаба является предпочтительной терапией первой линии, в то время как конъюгат антител трастузумаб-эмтанзин (TDM1) является предпочтительной терапией второй линии [4]. В третьей линии и далее рекомендуются схемы, содержащие лапатиниб и/или трастузумаб, и/или клинические испытания [5]. Этот алгоритм в условиях прогрессирующего HER2-положительного рака молочной железы с метастазами в головной мозг менее ясен. Большинство данных об эффективности было получено с проникающим через мозг низкомолекулярным ингибитором HER1/HER2, лапатинибом, отдельно или в комбинации с другими цитотоксическими средствами. Тем не менее, внутричерепная частота ответа обычно составляет менее 20%, а выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляет менее 6 месяцев в условиях рефрактерности [6-8].

Обычно считалось, что более крупные моноклональные антитела, такие как пертузумаб и TDM1, не пересекают гематоэнцефалический барьер из-за явных ограничений по размеру. Однако новые данные показывают, что гематоэнцефалический барьер нарушается в условиях метастазов, часто называемый «гематоэнцефалический барьер» [9]. Более того, исследования пертузумаба и TDM1 с радиоактивной меткой показали накопление обеих молекул в метастазах в головной мозг HER2-положительного рака молочной железы [10]. Здесь мы сообщаем о внутричерепном ответе на TDM1 среди четырех пациентов, получавших лечение в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилле с рефрактерными HER2-положительными метастазами в головной мозг. Каждый случай кратко описан в .

Таблица 1

Описание случаев

6

9027

Пациент №	Дата 1° Dx	Стадия 1° Dx	Tx для 1° Dx Дата 60 Mets	Mets Dx Bx Сайт	Дата BM Dx	Рады для BM	Системная передача для BM
1	Ноябрь 2011	Стадия IV 0287 –	Печень	Июнь 2013 г.	SRS 1: Июнь 2013 SRS 2: октябрь 2014 г.	капецитабин/лапатиниб/ингибитор PI3K (7/2013 – 02/2014) винорелбин/трастузумаб/эверолимус (10/2014 – 4/2015)	249 2	Октябрь 2008 г.	Стадия IA	Мастэктомия (без системной передачи)	Октябрь 2011 г.	Печень	Апрель 2013 г.	WBRT (4/2013) SRS4 (2 9020 SRS4) 0	TDM1 (5/2015 – настоящее время ) наб-паклитаксел/герцептин/лапатиниб (6/13 – 2/14) vinorelbine / trastuzumab/everolimus (3/14 – 5/14) TDM1 (5/14 – present) TDM-1 (9/14 – present
3	Nov 2003	Stage IIB	AC × 4 (12/03 – 3/04) Доцетаксел (5/04 – 8/04)	Сентябрь 2009	Кость	Август 2014	WBRT (8	WBRT) 3 *TDM- 1 d/c ненадолго 5/15 во время облучения бедра, возобновлено 6/15 капецитабин/лапатиниб/ингибитор PI3K (13/11 – 14/4) винорелбин / эверолимус / трастузумаб (5/14 9/14) паклитаксел / трастузумаб / пертузумаб (9/14–12/14) трастузумаб / пертузумаб / ингибитор ароматазы (3/15 – 5/15) TDM-1 ( 15/5 – настоящее время
4	июнь 2010 г.	Стадия IIB	Доцетаксел / трастузумаб × 4 (10/06 – 11/06 трастумаб) 07.11) Тамоксифен (2007 – 2012)	сентябрь 2013 г.	Мозг	сентябрь 2013 г.	SRS (10/13) WBRT (2/15)

Открыть в отдельном окне

Пациентка 1

Женщина, 50 лет, поступила в ноябре 2011 г. метастазы в печень и легкие. Биопсия первичной опухоли молочной железы была отрицательной на рецепторы эстрогена и прогестерона (ER/PR), но гиперэкспрессия HER2 (3+ по данным иммуногистохимии [IHC]). Сначала она получила 2 цикла адриамицина и циклофосфамида (AC) с высокой дозой, а затем — паклитаксел с высокой дозой одновременно с трастузумабом; паклитаксел был прекращен из-за анафилактической реакции. Лечение было переведено на доцетаксел/трастузумаб, и было завершено 2 цикла перед продолжением монотерапии трастузумабом. После ответа на терапию в августе 2012 года она перенесла двустороннюю мастэктомию.

Летом 2013 года у пациента появились сильные головные боли, что привело к нейровизуализации и выявлению нескольких метастазов в головной мозг по всему мозжечку и полушариям головного мозга. Три внутричерепных поражения лечили с помощью стереотаксической радиохирургии (SRS) (20 Гр, 18 Гр и 25 Гр соответственно). Затем она перешла на капецитабин, лапатиниб и исследуемый ингибитор фосфотидилинозитал-3 киназы (PI3K). После 9 циклов внутричерепное заболевание прогрессировало, и ее перевели на капецитабин/трастузумаб.

В июле 2014 г. было хирургически удалено увеличивающееся и симптоматическое внутричерепное поражение в лобной доле; патологии выявлен лучевой некроз. Впоследствии в октябре 2014 года SRS была выполнена при 3 прогрессирующих внутричерепных поражениях. Повторная магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) показала прогрессирование 2 внутричерепных поражений, что побудило начать клиническое исследование винорелбина/эверолимуса/трастузумаба, которое было прекращено после 5 циклов снова из-за прогрессирование внутричерепных заболеваний. Был начат T-DM1, и после 4 циклов МРТ головного мозга показала измеримое уменьшение размера нескольких внутричерепных поражений (пациент 1). Самое большое поражение, усиление поражения мозолистого тела размером 22 мм, уменьшилось до 14 мм. Очаг размером 22 мм в левом полушарии мозжечка уменьшился до 17 мм. Неврологический статус пациента был стабильным, и стероиды больше не требовались для контроля симптомов.

Открыть в отдельном окне

Репрезентативные изображения внутричерепного ответа на TDM1 у четырех пациентов, проходивших лечение в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл DICS) с помощью толстоигольной биопсии после аномальной скрининговой маммографии в ноябре 2008 года. Пациентке была выполнена лампэктомия с биопсией сторожевого лимфатического узла, которая выявила 2 см DCIS с ассоциированной микроинвазией и микрометастазированием лимфатических узлов. Из-за положительных хирургических краев она перешла к полной мастэктомии.

В июле 2011 г. она обратилась с жалобами на боль в левом верхнем квадранте живота с тошнотой и плохим аппетитом. Компьютерная томография (КТ) брюшной полости и таза показала обширные массы по всей печени, которые представляли собой подтвержденную биопсией аденокарциному молочной железы, первичную, ER-положительную, PR-отрицательную, HER2-положительную (3+ по IHC). Ее лечили наб-паклитакселом и трастузумабом с ноября 2011 г. по август 2012 г., после чего прием наб-паклитаксела был прекращен; она продолжала принимать только трастузумаб. Летрозол был добавлен к трастузумабу в октябре 2012 г.

В апреле 2013 г. головные боли побудили сделать МРТ головного мозга; были обнаружены множественные метастазы в головной мозг как в мозжечке, так и в левом полушарии головного мозга. В апреле 2013 г. ей была проведена лучевая терапия всего головного мозга (ОВГМ) общей дозой 35 Гр. Системная терапия была возобновлена ​​с наб-паклитаксела, трастузумаба и лапатиниба в период с июня 2013 г. по январь 2014 г., когда прогрессирование внутричерепного заболевания побудило терапию СРС к однократной терапии. поражение мозжечка при суммарной дозе 25 Гр. Затем пациентка перешла на винорелбин, эверолимус и трастузумаб в рамках клинического исследования в марте 2014 г., которое было прекращено из-за внутричерепного прогрессирования в мае 2014 г. внутричерепные поражения по данным МРТ головного мозга, сентябрь 2015 г. (пациент 2).

Пациентка 3

47-летняя женщина, у которой в ноябре 2003 г. диагностирована инвазивная протоковая карцинома стадии IIIA после самостоятельной пальпации новообразования в левой груди. Ее лечили мастэктомией слева и биопсией сигнального лимфатического узла. Окрашивание ИГХ опухоли молочной железы выявило положительную реакцию на ER, отрицательную реакцию на PR и положительную реакцию на HER2 (3+). После мастэктомии пациентка прошла 4 цикла АС, а затем 4 цикла доцетаксела. До 2009 года после облучения грудной клетки следовала терапия тамоксифеном.0003

В сентябре 2009 г. у пациента были диагностированы метастазы в костях, подтвержденные биопсией. Лечение трастузумабом и золендроновой кислотой было начато в октябре 2009 г. , а паклитаксел был добавлен в январе 2009 г. Эта комбинированная терапия продолжалась до прогрессирования заболевания в апреле 2011 г. Затем пациент был переведен на клиническое исследование винорелбина, трастузумаба и исследуемого вакцинного агента. После 2 циклов лечение было прекращено в связи с прогрессированием заболевания. Затем было начато лечение лапатинибом и трастузумабом, которое продолжалось до января 2013 г.; лечение было прекращено в связи с прогрессированием заболевания.

Лечение летрозолом/трастузумабом со стабилизированным золендроновой кислотой продолжалось до прогрессирования заболевания в августе 2014 г., когда при рутинном повторном стадировании были обнаружены узелки в легких и 2 новых метастаза в головной мозг. Пациент получил 14 фракций ОВГМ по 250 сГр на фракцию с общей дозой 35 Гр. Системная терапия была переведена на T-DM1 после WBRT в сентябре 2014 года. Состояние пациентки оставалось стабильным и без прогрессирования, с уменьшением ее 2 поражений головного мозга и отсутствием новых поражений во время TDM1 в течение более 12 месяцев (пациент 3).

Пациентка 4

49-летняя женщина была диагностирована в октябре 2006 г. с инвазивной протоковой карциномой левой молочной железы T2N1, ER и PR положительными, и HER2 амплифицирован с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Она получила 4 цикла неоадъювантной терапии доцетакселом/трастузумабом с полным патологическим ответом. Пятилетняя эндокринная терапия тамоксифеном завершена в сентябре 2012 г.

Осенью 2013 г. у больной появились сильная тошнота, рвота, головокружение. МРТ головного мозга выявила множественные внутричерепные поражения с большим кистозным поражением правого мозжечка. Экстренная трепанация черепа была выполнена для лечения доминирующего поражения, в то время как пять оставшихся поражений лечили с помощью SRS (21 Гр на каждое поражение).

В октябре 2013 г. она начала принимать капецитабин, лапатиниб и исследуемый ингибитор PI3K. Эта комбинированная терапия была прекращена в апреле 2014 года из-за внутричерепного прогрессирования и новых поражений печени. В октябре 2014 года пациент был переведен на винорелбин, эверолимус, трастузумаб в рамках клинического испытания, а затем на паклитаксел, трастузумаб, пертузумаб из-за внутричерепного прогрессирующего заболевания.

В феврале 2015 г. пациенту была проведена ОВГМ в дозе 35 Гр с последующим дополнительным циклом трастузумаб/пертузумаб с летрозолом. Из-за прогрессирующего заболевания печени в мае 2015 года ее перевели на T-DM1, и всего через 3 месяца лечения было отмечено заметное уменьшение как внутричерепных, так и печеночных поражений. Крупнейшее внутричерепное образование в задней лобной доле слева уменьшилось с 17 мм до 10 мм (пациент 4)

В то время как терапия, направленная на HER2, а именно проникающий в мозг низкомолекулярный ингибитор лапатиниб, продемонстрировала эффективность при лечении метастазов в головной мозг, вызванных раком молочной железы, частота ответа относительно низка: 6% в качестве монотерапии и 20% в комбинации с капецитабином. и редко стойкие (медиана ВБП ~5,5 мес) [6, 7]. Варианты системного лечения пациентов с распространенным HER2-положительным раком молочной железы и прогрессирующими метастазами в головной мозг остаются ограниченными. В этом отчете мы представляем 4 пациентов с резистентными к лечению метастазами в головной мозг, пролеченных в Университете Северной Каролины в Чапел-Хилл, у которых была клиническая и рентгенологическая польза от системной терапии T-DM1.

Наш опыт согласуется с недавно опубликованными доклиническими данными, демонстрирующими эффективность T-DM1 в метастатическом микроокружении ЦНС [11], а также с другими ранними сообщениями, иллюстрирующими преимущества T-DM1 в лечении пациентов с прогрессирующим HER2-положительным поражением головного мозга. метастазы [12–14]. В доклинических моделях T-DM1 продемонстрировал способность преодолевать устойчивость к терапии трастузумабом при HER2- или PI3K-опосредованном раке молочной железы, что значительно замедляло метастатический рост этих опухолей. В ранней серии клинических случаев 10 пациентов с прогрессирующими HER2-позитивными метастазами в головной мозг, получавших лечение в одном учреждении, ответ наблюдался у трех пациентов, в то время как у четырех пациентов заболевание было стабильным в течение как минимум шести месяцев. Медиана выживаемости без прогрессирования в этом исследовании составила 5 мес, а медиана общей выживаемости — 8,5 мес [14].

В этой краткой серии случаев мы представляем четыре клинических случая пациентов, ранее получавших интенсивное лечение, с рефрактерными к лечению Her2-положительными метастазами в головной мозг, у которых была достигнута клиническая польза и рентгенологический ответ на TDM1, один из которых сохранялся на терапии в течение 16 месяцев. На момент написания этой статьи все пациенты оставались живы и получали лечение с измеримым уменьшением размера внутричерепной опухоли. У всех 4 пациентов было уменьшение размера на 30% и более + абсолютное уменьшение не менее чем на 5 мм. Внутричерепной ответ оценивали с использованием модифицированных критериев оценки ответа в критериях солидных опухолей (RECIST 1.1).

В совокупности эти данные дополняют растущий объем доказательств, иллюстрирующих клиническую пользу T-DM1 в популяции с метастазами в головной мозг HER2-положительного рака молочной железы, что требует продолжения исследований на ранней стадии клинических испытаний, имеющих надлежащую мощность для определения пользы и влияния на качество жизни. для данной группы пациентов.

Финансовая поддержка:

Исследование, описанное в этой публикации, было поддержано Национальным институтом рака NIH под номером награды K23CA157728 (C.K. Anders) и программой NCI Breast SPORE (P50-CA58223)

Правовая оговорка издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги нашим клиентам мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, набору текста и рецензированию полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в ее окончательной цитируемой форме. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все правовые оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.

1. Puhalla S, et al. Неосвящение святилища: проблемы и возможности с метастазами в мозг. Нейро Онкол. 2015;17(5):639–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

2. Bendell JC, et al. Метастазы в центральную нервную систему у женщин, получающих терапию на основе трастузумаба по поводу метастатического рака молочной железы. Рак. 2003;97(12):2972–7. [PubMed] [Google Scholar]

3. Ewend MG, et al. Рекомендации по начальному лечению метастатических опухолей головного мозга: роль хирургии, радиохирургии и лучевой терапии. J Natl Compr Canc Netw. 2008;6(5):505–13. викторина 514. [PubMed] [Google Scholar]

4. Swain SM, et al. Пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы. N Engl J Med. 2015;372(8):724–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

5. Верма С. Достижения в лечении HER2-положительного рака молочной железы: интервью с Сунил Верма. БМС Мед. 2014;12:129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

6. Olson EM, et al. Клинические исходы и схемы лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы в эпоху посттрастузумаба. Грудь. 2013;22(4):525–31. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

7. Ваз-Луис И. и др. Влияние статуса гормональных рецепторов на характер рецидивов и клинические исходы среди пациентов с человеческим эпидермальным фактором роста-2-положительным раком молочной железы в Национальной комплексной онкологической сети: проспективное когортное исследование. Рак молочной железы Res. 2012;14(5):R129. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

8. Bachelot T, et al. Лапатиниб плюс капецитабин у пациентов с ранее нелеченными метастазами в головной мозг от HER2-положительного метастатического рака молочной железы (LANDSCAPE): исследование фазы 2 в одной группе. Ланцет Онкол. 2013;14(1):64–71. [PubMed] [Академия Google]

9. Lockman PR, et al. Гетерогенная проницаемость гемато-опухолевого барьера определяет эффективность препарата при экспериментальных метастазах рака молочной железы в головной мозг. Клин Рак Рез. 2010;16(23):5664–78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

10.